“İyimserim, 2020 bitmeden birden çok ilaç bulunacak”

Büyük bir başarıya imza atarak Amerikan Ulusal Bilimler Akademisinin üyesi seçildiniz. Hatta bu onura yükselen ilk kadın Türk bilim insanınız. Boğaziçi’nde Kimya Mühendisliği okuyan İvet Bahar bu noktaya gelmek için kariyerinde hangi ezber bozan manevraları yaptı? 

Lise yıllarında matematik ve fiziği çok sevdiğim için bilim yapmak istiyordum. Temel bilim olduğu için, bir de eşim, o yıllardaki arkadaşım İzzet Bahar’ın akıl vermesiyle kimyayı seçtim en başta. Birinci sınıfta bilgisayar dersi vermedikleri için Kimya Bölümünden çıktım, kimya mühendisliğine geçtim. Bu arada birinci oğlum oldu, mezun olmadan da ikinci oğlum. Mezun olduğumda bana en ilginç gelen malzeme tasarımıydı. Polimerler (tekrar eden uzun zincir yapıda moleküller) üzerine master yaptım. Aynı konuda İTÜ’de doktora yaptım. Hatta o ara Procter&Gamble ile ortaklaşa doğada çözünebilir bebek bezi patenti aldık. Ama giderek sentetik polimerlerden uzaklaşıp biyolojik polimerlere yöneldim. Vücudumuzdaki en önemli moleküller DNA, protein… hepsi birer makro molekül veya polimer. 1986’da doktoramı üç yıldan kısa bir sürede tamamlayıp Boğaziçi Üniversitesine öğretim görevlisi olarak döndüm. 1986-1991 yılları arasında Akron Üniversitesinde, 1992-2001 yılları arasında yazları çocukları da alarak Maryland Bethesta’da bulunan ABD Ulusal Sağlık Enstitüsünde araştırmalar yaptım. Bu ‘yaz ziyaretleri’ önemliydi benim için, ABD’deki güncel konuları, araştırmaları yakından öğrenmek ve kendimi daha iyi yetiştirmek açısından. Öğrenmenin yaşı yok. 1987’de doçent, 1993’de profesör olmuştum, ama sürekli biyoloji çalışıyordum, üniversite eğitim yıllarında o konuda tek bir ders almamış biri olarak. Herhalde ısrarla en çok sevdiğim alanı bulana kadar konu değiştirmek, öte yandan o yolda giderken öğrendiklerimi en iyi şekilde kullanmak sizin bahsettiğiniz ezber-bozan manevra olsa gerek.

"Bir ilaç aldığınız zaman tüm yan tesirleriyle, fizyolojik olarak sistemi komple nasıl değiştiriyor onu öğrenmeye başladık"

 

2000 yılının kariyer hayatınızın bir dönüm noktası olduğunu okumuştum.

Evet, genom projesiyle insanların ve başka birçok türün genomları yani DNA’daki yapıtaşlarının dizilmesi çözülmüştü. İstatiksel veriler kâğıt kalemle incelenecek gibi değildi. 1986-2001 yılları arasındaki Boğaziçi’nde hocalık yıllarımda bilgisayar destekli araştırmalarımız uluslararası düzeydeydi. Aynı anda ikinci bir faktör de biyolojide çığır açıcı buluşların yapılmasıydı. Ben fizik, kimya ve mühendislik alanından geliyordum. Bildiklerimin biyoloji alanında uygulanabilirliğini gördüm. Pittsburg’dan gelen ‘Hesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Araştırma Merkezi’ kurma teklifini reddedemedim. Daha sonra bu koca bir departmana dönüştü. Bir de 2005’te rakip Carnegie Mellon Üniversitesi ile ortak doktora programı başlattım, birlikten güç doğar yaklaşımı ile. 2010’da departman iyice genişledi ve ismi Bilgisayar ve Sistem Biyolojisi oldu. Bunun başkanlığını yürütüyorum.

Prof. Bahar solda Ken Dill ve sağda Robert Jernigan ile, öğrencileri için yazdıkları ders kitabi tanıtımında

Tam olarak ne yapılıyor bu bölümde?

Bilim insanlarının laboratuvarda yaptıkları deneyleri biz bilgisayar destekli simülasyonlarda yapıyoruz. Programları mühendislik bilgimizle yazıyoruz. İnsan vücudundaki hücreler bir fabrika gibi. Proteinler işçiler, DNA talimatları veren bilgi işlem merkezi. O sürecin nasıl işlediğini simülasyonlarla inceliyoruz.

Nedir avantajı bu simülasyonların?

Laboratuvar deneyleri çok daha pahalı ve zaman alıyor. Biz süreyi ve maliyeti önemli ölçüde düşürüyoruz. Hipotezlerin ortaya konulmasına yardımcı oluyoruz. Bir de deneyleri moleküler düzeyde yorumluyoruz, gözlenenin ardında olan bitenleri açıklıyoruz.

Derler ki biyoinformatik benzeri gibi disiplinler arası alanlarda çalışan insanlar büyük resmi görür. Büyük resimde siz ne görüyorsunuz? 

Mesleğimin ilk yıllarında bana zor bir problem getirsinler çözerim, ama problemler nedir bilmiyorum, derdim. O problemlerin ne olduğunu görmek yani o sizin dediğiniz vizyon olayı çok sonradan geliyor. İstikrarlı bir şekilde çalışınca perspektifiniz genişliyor. 2004 yılında bizim bölümü ilk kurduğumda ‘hesaplamalı biyoloji’ adını verdim. Bilgisayar destekli araştırma yapıyorduk. Giderek yaptığımız simülasyonlarla bir problemin yalnızca bir çehresine odaklanmamızın yanlış olduğunu anlamaya başladık. İncelediğimiz olayın hangi ortamda, hangi sistemde, hangi yan tesirler kapsamında geliştiğini lokal değil global düzeyde gözlemlemek önemliydi. Böylece ismimizi ve alanımızı “bilgisayar ve sistem biyolojisi” şeklinde değiştirdik. Biz sık sık ilaç tasarımı yaparız. Bir ilaç aldığınız zaman tüm yan tesirleriyle, fizyolojik olarak sistemi komple nasıl değiştiriyor onu öğrenmeye başladık. Sonra sadece bilgisayarın da yeterli olmadığını, deneylerle de kanıtlamamız gerektiğini gördük. 

Laboratuvarınızda gözlerinizin parladığı anınız var mı hatırınızda?

Bu biraz da karakter meselesi, ben çok çabuk heyecanlanan bir insanım. Belki başkalarının o kadar da coşkuyla karşılamayacağı birtakım bulgular karşısında ben çok heyecanlanıyorum, bu da iyi bir motivasyon ve sanırım bulaşıcı. O yüzden birden fazla öyle an vardır. Benim alanım çok matematiksel modeller kurmaya dayalı. Hep moleküler düzeyde çalıştım ve aklımda sürekli moleküler düzeydeki olayları düşünür, hayal ederim. Mesela bir ilaç molekülünü bir proteine nasıl bağlarsınız. Son zamanlarda ise genom ölçeğinde yeni bulgular bulmaya başladık. Moleküler düzeyde geliştirdiğimiz bir takım ağ modelleri genom düzeyinde uygulamaya başladık ve inanılmaz ilginç sonuçlar buluyoruz. Şimdi kişiye özel tedavi çok revaçta. Bunun moleküler düzeydeki açıklamasını anlıyoruz. Neden belirli bir insan belirli bir tip enzimi daha çok üretiyor, neden bazı insanlar bazı hastalıklara karşı bağışıklık direnci farklı oluyor gibi. Onları anlamak beni çok heyecanlandırıyor. 

COVID'e karşı kişiye göre 'ilaç kokteyli'

Tam da üstüne bastınız. Bireyin genetik özelliklerine göre kişiye özel ilaç konuşuyorken ve sizin çalışmalarınız tam da bu yönde ivme kazanmışken, tüm dünyanın beklediği evrensel bir aşı ve tedavi peşindeyiz. Siz de bu mücadelenin bir parçası oldunuz. COVID ile ilgili neler yapıyorsunuz?

COVID herkese bulaşıyor ama kişiden kişiye çok farklı tepkiler görüyoruz. Örneğin zencilerde şu anda ölüm oranı çok daha yüksek. Maalesef virüs birtakım mutasyonlara uğruyor, eskiden çocuklar COVID’den pek etkilenmezken farklı bir türünün Dr.Moşe Arditi’nin de belirtiği gibi Kawasaki olmayan ama benzer belirtiler gösteren bir sendroma sebep olduğunu görüyoruz. Çocuğun genomik yapısına göre farklı tepkiler görülüyor. Genomik farklılıklar kalıtımsal veya somatik (sosyal coğrafi bölgelerin koşullarına veya daha evvel geçirdiği hastalıklara bağlı olarak kazanılmış) olabilir. Her ne kadar COVID’e karşı engel bir ilaç deniyorsa da yine de hastaya göre ilaç kokteyli düşünmemiz gerekecek.

Bizim yaptığımıza gelince, şu anda COVID’e karşı araştırılan kimi klinik safhalardan geçmiş yüzden fazla aday ilaç var artı FDA tarafından türlü hastalıklara karşı kabul edilmiş binlerce ilaç. Simülasyonlarla hangisi daha etkin onu belirlemeye çalışıyoruz, bir nevi ayıklama süreci gibi. Bulgularımız deneylerle test ediliyor. Bitmiyor, deneylerden aldığımız ek bilgiyi biz programlarımıza koyuyoruz. Derin öğrenme algoritmaları ile daha iyi bilgi üretebiliyoruz. Ben gruptaki çocuklarıma yeni bir ilaç bulmasak bile ürettiğimiz bilgi ile ilacın bulunmasına katkıda bulunuyoruz diyorum. 

Dünyadan 500 bilim insanın katkısıyla Covid-19 Host Genetics Initiative başlatıldı. Yüzbinlerce COVID hastasının genomları bir havuzda toplanıyor. Siz de katılıyor musunuz bu tip çalışmalara?

Buna değil fakat bilgisayar destekli sağlık araştırmacıları tarafından kurulan başka konsorsiyumlara katılıyoruz. Örneğin, Wuhan’daki hastaların hücrelerindeki bulguları kullanıyoruz. Virüsü aldıktan sonra onların vücudunda normale göre bazı proteinlerin üretimi fazlalaşmış bazıları da azalmış, onların gösterdiği bu tür değişikliklere topluca bakıp o göstergeleri tersine çevirecek ilaç acaba hangisidir diye araştırıyoruz. Yani virüse karşı vücudun gösterdiği metabolik yanıtı tersine çevirecek, ortadan kaldıracak ilaçlar bulmaya çalışıyoruz. Bilim çok ilerlemiş durumda. Geniş çapta data var, çok ilerlemiş bilgisayar teknolojisi var, bizim de geliştirdiğimiz programlar dahil. Ne kadar çok genetik veri varsa o kadar bilgi üretebiliyoruz. Bu tür karmaşık problemlerin çözümünde iş birliği yapılması çok önemli. Biliyorsunuz bilim insanları normalde bir yarışta olur önce yayınlama konusunda. Şimdi durum çok farklı.  Herkes ne biliyorsa herkesle paylaşıyor, yayın kaygısı duymadan.

İlaç veya aşı piyasaya sürmenin klinik öncesi ve sonrası testler sebebiyle 8-10 yıl arasında aldığını biliyoruz. Sizin çalışmalarınız bu süreci ne yönde kısaltabilir?

Aslında on yıldan da uzun bir süreç, bir ilacın buluşu, geliştirilmesi ve klinik deneyleri…20 yıl bile denebilir. Kestirmeden gitmenin bir yolu yani bizim grubumuzun yaptığı zaten mevcut ilaçların tekrar kullanılabilirliği yani yeni bir hedefe yönlendirilebilmesi. Vücut çok karmaşık bir sistem. Bir bozuk yönünü hedefliyorsunuz öteki tarafından reaksiyon veriyor. O bütün sistemin nasıl çalıştığını modelliyoruz. İlaçların korona virüslere karşı kullanılabilirliğini anlamaya çalışıyoruz, bu kısa bir süre alacak çünkü mevcut ilaçların toksik olmadıkları, yan tesirlerinin tolere edilebilecek düzeyde olduğu zaten kanıtlanmış. Ben iyimserim ve bu yüzden 2020 yılı bitmeden önce bir ilaç veya bir aşı veya her ikisi, hatta birden fazla ilaç bulanacak diyorum, en azından ümit ediyorum.

Prof. Arditi çocuklarda görülen COVID-19’a Bağlı Aşırı Enflamasyon Sendromu ile ilgili halkı bilinçlendirdi. Kendisi ile olan iş birliğinizi anlatabilir misiniz?

Prof. Bahar ve Prof. Arditi

Biliyorsunuz vücudumuzdaki proteinlerde sürekli mutasyonlar oluyor, çoğunun bir etkisi yok, fakat bazıları hastalıklara neden olabiliyor, ya da ileride hastalığa yatkın olmanıza zemin hazırlıyor. Mutasyonların hangilerinin zararlı hangilerinin nötr olduğunu anlamaya yönelik geçen sene bir bilgisayar programı geliştirdik. Aynı algoritmayı kullanarak SARS korona virüs ailesindeki mutasyonlara bakabiliyoruz. Bunun yanında insan hücrelerinde virüsle etkileşen proteinlerdeki mutasyonlara da bakabiliyoruz çünkü biliyorsunuz virüs canlı değil, insan hücrelerindeki altyapıyı, proteinleri (fabrika işçilerini) kullanıyor. O proteinlerdeki mutasyonların etkisi ne, ona da bakıyoruz. Dr. Arditi bizden, simülasyonlarımızda COVID virüsünün toksik şok sendromunun belirtilerine yol açan bir moleküler yapısı var mı diye incelememizi istedi. Öyle bir moleküler kısım bulursak, onlar da o moleküler kısmı ayırıp kendi laboratuvarlarında hücresel bazda deneyini yapacaklar.

107 yaşında COVID’i yendi veya 5 yaşında hayatını kaybetti haberleri görüyoruz. Enfeksiyona yakalanmak şansızlık mıdır yoksa genetiğimizin ilgisi var mıdır?

Böyle şeylerin kökeni çok faktörlü.  Karşılaştığınız virüsle ne kadar yoğun bir şekilde karşılaştığınız önemli. Çok kısa sürede az bir miktar virüsün vücudunuza girmesi farklı, sürekli hasta olan biriyle ilişkide olup uzun süre virüse maruz kalmanız önemli. Ben bunu tohum ile toprak olayına benzetirim. Belirli tohumlar belirli topraklarda daha güzel yeşerir, bazı yerlerde de bitmezler. İnsan vücudu toprak, virüs de tohum. Virüsün nasıl çoğalacağı kişiden kişiye değişiyor. O yüzden genetik önemli. Daha önce geçirdiğiniz hastalıklardan ve yaşlanmadan dolayı genetik yapınız değişiyor. Toprak değişmiş oluyor. 

Bu kadar yoğun bir kariyere sahip olduktan sonra insanın bir hobisi olması zor. Gerçi sizinkisi hobiden de öte. Konser piyanisti olduğunuza dair söylentiler var.

O yönde kariyer yapabilirdim, ama secimim o olmadı. Öğrenci gruplarıyla resitaller verirdik öğrencilik yıllarımda. Resitalin son parçasını çalmak, ‘solist’ gibi, güzel bir duyguydu.  Üniversite yıllarında da piyano dersi vermeğe devam ettim. Çocuklara öğretmekten hep çok zevk aldım. Bir yerden sonra her şeyin en iyisini yapamıyorsunuz. Bir seçim yaptım. Akademik kariyeri ve bilimi seçtim. Ama müzik yaptığım, piyano çalabildiğim için mutluyum, evde sürekli çalarım.

Başka bir hobiniz de yüzmek. Herkesin merak ettiği bu yaza yüzer miyiz?

Yüzebileceğiz. Temmuz ayında sonra. Ben iyimserim yine. Öyle olmasam zaten yaptığım işi yapmak çok zor. Hep hayal kurmak, pozitif düşünmek lazım. Denizde yüzmeyi tercih edin tabi COVID açısından.

Sizi en çok motive edenin öğrencilerinizin başarısı olduğunu söylüyorsunuz, onlara akademik torunlarım diye sesleniyorsunuz. Sizin gibi bir akademik anneanneye sahip olmak için (evet bilim anneden geçer) şimdiki gençler hangi alanlara yönelsin?

Konular çok hızlı değişiyor. Belirli bir alana yönelmek yerine sevdikleri işi yapsınlar derim, bir konudan bir konuya sıçramak ve kariyer değiştirmekte hiç tereddüt etmesinler, yapamazsın diyenleri dinlemesinler, sebat etsinler. Eninde sonunda meyvelerini göreceklerdir.

Bir benzetme yaptım sizinle ilgili: Ada Yonath. Hücrede proteinleri sentezleyen makine olan ribozomun yapısını ortaya koydu. 2003’te NAS üyeliği, 2009’da Kimya Nobel Ödülü kazandı. İvet Bahar da proteinlerin yapısı ve işlevini modelledi. 2020’de NAS üyeliği… Gelecekte bir Nobel ışığı görünür mü? 

2009 Nobel Ödüllü İsrailli Ada Yonath

Biliyorsunuz Türkiye’de benden başka üyeler var. Biri Aziz Sancar o 2005’te seçildi. 2015’te Nobel aldı. Ama benim Nobel almam mümkün değil. Olmaz. 

Kendinize ait bir teoriniz var diye sordum Nobel alır mısınız diye açıkçası. Modellemeler yardımı ile geliştirdiğiniz bir teoriniz var: proteinlerin, yapısal etkileşimlere ve mutasyonlara adapte olmak üzere, dinamiklerini kullanma yeteneği olduğunu ortaya koyan bir teori. Açıklar mısınız?

Bahsettiğiniz teorinin temelleri polimer fiziğinde kullanılan ağ yapı (network) modeline dayanıyor, 1975 Kimya Nobel Ödülü sahibi Paul J. Flory’in sentetik polimerler için geliştirdiği bir teori. Bizim yaptığımız biyolojik molekülleri – ki bunlara proteinler, DNA veya her turlu makro molekül giriyor – bir network gibi düşünüp onun yapısal birimleri arasındaki iletişimin nasıl olduğunu modellemek. Bu network ‘in bir özelliği elastik olması. Diğer bir deyişle yapısal birimler arasındaki mesafe esnek ve birtakım şekil değiştirmelere açık. O esneklik olduğu için biyolojik sistemler ortama ayak uyduruyor, evrimle gelişiyor. Buradaki önemli unsur bu şekil (veya konformasyon) değişikliklerinin rasgele olmaması, molekülün mimarisi tarafından bir nevi kodlanmış olması. Her yapı kendi dinamiğini beraberinde getiriyor ve o dinamik sayesinde işlevsel oluyor. Şekil/form fonksiyonu belirliyor ve tabii fonksiyon da formu (evrim teorisi).  

Özetle, biz biomoleküller nasıl sekil değiştirir, nasıl birbirleri ile etkileşir, ortamdaki farklılaşmalara (örneğin bir ilaç molekülüne) nasıl yanıt verir, onu teori ve simülasyonlarla inceliyoruz. Tabii en önemli amaç gözlemlerimizi tasarım/tedavi için kullanmak; örneğin nasıl bir ilaç molekülü dizayn etmeliyiz ki etkileşmeler değişsin veya hangi mutasyon ne yönde etkiler fizyolojiyi, gibi sorulara yanıt verebilmek.