En 1492, la Espanya ekspulzo a su povlasyon djudia komo parte de la demanda de la Enkizisyon espanyola. Miles de djudios espanyoles ke no akseptaron la konversyon ke les aviya propozado la Enkizisyon fuyeron a Portugal, ande el rey Juan II de Portugal les akordo asilo kontra un pago. Malgrado este fakto de pagamyento de asilo, el asilo fue solo temporal: despues de ocho mezes, el governo portugez dekreto la esklavitud de todos los djudios ke no van partir i abandonar el pais. En 1493, el rey Juan deporto unos kuantos syenes de kriyaturas djudias a la koloniya de Santo Tome ke se aviya deskruvrido resamente. Malorozamente munchos de estas kriyaturas muryeron en esta isla.
Despues de la muerte de Juan en 1494, el muevo rey Manuel I de Portugal restoro la libertad de los djudios. Ma esto kontinuo solo 3 anyos. En 1497, sovre la presyon de Espanya despues del kazamyento de Isabel, la Princesa de Asturias kon Manuel I, la iglesia i de munchos kristiyanos portugezes, el rey Manuel I de Portugal deklaro ke todos los djudios teniyan de konvertirse al kristiyanizmo o abandonar el pais sin sus kriyaturas. Esto era el empesijo de tyempos difísiles para los djudios portugezes, kon el masakro de 2000 djudios en Lisboa en 1506, i mas deportasyones forsadas a Santo Tome (ande oy en diya ay una prezensya djudia), i finalmente el establesimyento posterior sin piedad de la Enkizisyon portugeza en 1536.
La Enkizisyon selebro su primer Auto da Fé (kemar djente biva atados) en Portugal en 1540. Komo la Enkizisyon espanyola, konsentro sus esforzos a eliminar a los konversos de otras relijyones (i por seguro el djudaismo) ke no aplikavan las restriksyones de la ortodoksiya katolika, al igual de la Espanya, los enkizidores portugezes se konsentraron prinsipalmente en los djudios muevos kristiyanos, konversos o marranos. La Enkizisyon portugeza ancheyo su kontenido de operasyones desdel Portugal asta el Imperio Portugez, inkluyendo Brasil, Cabo Verde i India. Segun Henry Charles Lea, entre 1540 i 1794, los tribunales de Lisboa, Oporto, Coimbra i Evora kemaron a 1.175 personas en auto da fe, otros 633 fueron kemados en efijiya sovre la krosa i 29.590 fueron kastigados de diferentes maneras. La Enkizisyon portugeza fue serrada i sus ordenes deklarado sin valor en 1821 por los “Tribunales Jenerales Ekstraordinarios i Konstituyentes de la Nasyon Portugeza”.
Miles de djudios portugezes, la gran mayoría eventualmente, emigraron a Amsterdam, Salonika, Estambul, İzmir, Fransya, Maroko, Brasil (malgrado ke la Enkizisyon egzistiya en este pais ma era mas livyana), Curaçao i las Antillas. Oy en diya, en algunos de estos lugares se puede observar su prezensya, komo en el uso de la lingua judeo-portugeza-espanyola en las komunidades djudias en Turkíya, los dialektos portugezes de las Antillas Neerlandezas o las sinagogas konstruidas por los djudios portugezes komo en Amsterdam i İzmir.